根據美國疾病控制和預防中心(CDC)的數據，抗生素耐藥性是一種主要的健康威脅，美國約有200萬人每年感染抗生素。革蘭氏陰性細菌，包括像大腸桿菌和沙門氏菌這樣的類型，由于它們的雙管齊下防御通常更難以殺死 - 它們有兩個膜而不是一個，并且還有許多毒素泵嵌入膜中以排出任何抗生素可能已經完成了。現在，杰斐遜的研究人員已經發現如何以一擊為目標來對抗這兩種防御，這可能有助于使抗生素更有效。

“我們發現以一種細菌特有的方式干擾轉移RNA(tRNA)分子，削弱了細菌細胞制造藥物屏障和外排活動所需的膜蛋白的能力，”資深作者侯亞明說。博士，杰斐遜(費城大學+托馬斯杰斐遜大學)西德尼金梅爾醫學院生物化學教授。這項工作發表在Cell Systems雜志上。

tRNA分子不是典型的抗生素靶標。這些分子是蛋白質構建機制的一部分，對于每個生物中細胞的日常功能至關重要。然而，侯博士的研究小組研究了人體細胞中缺乏的細菌tRNA中的一種化學“裝飾”過程。細菌和人類之間的這種差異使得該過程成為更好的藥物靶標，因為它不太可能影響人體細胞。

tRNA用化學基團修飾，所述化學基團在細胞中合成tRNA后添加。侯博士的研究小組研究了一種這樣的裝飾，即在幾個tRNA的脊柱上的一個特定位置添加甲基。在早期的工作中，侯博士的實驗室表明，當這些tRNA缺乏這一甲基化時，它們更可能在蛋白質構建中產生錯誤。但不僅僅是任何蛋白質，缺乏的tRNA特別容易在構建位于細胞膜內的蛋白質時出錯。

這一結果使侯博士認為，tRNA甲基化的缺陷可能不僅會影響細菌的毒素泵，還會影響許多其他類型的蛋白質，這些蛋白質有助于保持膜的穩定性和粘性。

在本文中，與第一作者博士后研究員Isao Masuda和其他人一起，侯博士測試了這些有缺陷的tRNA是否會使細菌更容易受到抗生素的影響，因為它們會產生基因缺乏甲基組裝的細菌。

通過一系列優雅的實驗，侯博士的團隊表明，這些細菌的膜具有較低的內聚力和透氣性。與正常細菌相比，具有缺陷tRNA的細菌在抽出化學物質方面效果較差，表明它們的毒素泵受到影響。最后，該團隊表明，當具有缺陷tRNA的細菌暴露于各種抗生素時，它們死亡的速度更快，并且也不具備產生耐藥性的能力。

“抗生素的殺滅速度非常重要，”侯博士說。“細菌死于抗生素所需的時間越長，就越有可能產生抗藥性。”

雖然阿斯利康和GSK等制藥公司已發現可抑制酶對tRNA進行關鍵甲基化的化合物，但進展已經停滯。主要原因是抑制劑不能透過細菌膜結構，這與整個抗生素發現領域面臨的主要挑戰產生共鳴。

侯博士承認了這一挑戰。“首先，我們需要以能夠更有效地進入細胞的方式配制抑制劑，”侯博士說。“然后，將這些抑制劑與傳統抗生素結合起來，可以更快地殺死細菌并降低抗生素耐藥性。”

目前，沒有藥物可以有效地攻擊這條途徑。侯博士的實驗室目前正致力于開發更好的抑制劑。