近日，“上海科技大學—清華大學抗新冠病毒聯(lián)合攻關團隊”率先在國際上成功解析新型冠狀病毒“RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8復合物”近原子分辨率的三維空間結構，揭示了該病毒遺傳物質轉錄復制機器核心“引擎”的結構特征，為開發(fā)針對新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎。

3月17日，相關論文成果的預印本以“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”為題在線發(fā)表于BioRxiv（一個生物科學的開放式預印本存儲庫，相關論文未經同行評議）。

新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，迅速在世界范圍內擴散流行，短時間內對世界各國造成了巨大沖擊，對全人類產生了空前的影響。因此，針對新型冠狀病毒的藥物靶點研究以及新藥的研發(fā)迫在眉睫。

新型冠狀病毒在入侵細胞后，便開始大量復制；而病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp，也被稱為nsp12）在病毒的遺傳物質—RNA的合成過程中起著至關重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會巧妙地利用其它輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺高效的RNA合成機器，進行自我復制。RNA聚合酶作為這臺復制機器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。破壞該核心設備的功能，就能阻止病毒的復制，最終達到治療的目的。而瑞德西韋恰恰就是一個靶向RNA聚合酶的前藥，當藥物進入人體，通過代謝后，其最終產物就直接靶向抑制病毒的RNA聚合酶。

瑞德西韋被認為是一個在新冠肺炎的治療中頗具前景的臨床藥物。目前，瑞德西韋臨床試驗已在中國開展，由中日友好醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院藥物研究所牽頭，在武漢金銀潭醫(yī)院等多家抗疫一線醫(yī)院中進行，計劃入組761例患者，結果預計在4月27日公布。但是，由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結構信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制尚不明確，這是當前針對該靶點開展更有效的抗病毒藥物開發(fā)及應用的重要障礙之一。

饒子和院士研究團隊自從2003年SARS冠狀病毒爆發(fā)以來，就一直致力于冠狀病毒關鍵藥靶的研究以及抗病毒新藥的研發(fā)。在這次新冠肺炎疫情襲來之初，饒子和、楊海濤教授等團隊，率先在國際上解析了首個新型冠狀病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑復合物的高分辨率三維晶體結構，并在臨床試驗藥物中發(fā)現了可以有效抑制新型冠狀病毒的抑制劑。在此基礎上，由饒子和、婁智勇教授、王權教授等組成“上海科技大學—清華大學抗新冠病毒聯(lián)合攻關團隊”，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復制機器的三維空間結構，整體分辨率達到2.9?。

解析的復合物結構顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（nidovirus）的NiRAN特征結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結構因子nsp7/nsp8組成了復制機器。令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現了一個獨特的“β發(fā)卡”結構域，這一結構域的發(fā)現為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新的線索。研究人員又通過對該原子分辨率結構的深入分析，發(fā)現了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵氨基酸殘基，并通過與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋效應分子”復合物結構進行比對，提出了瑞德西韋的效應分子（即代謝后的最終產物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

研究人員表示，這項研究首次精細描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復制機器的內部構造，并為瑞德西韋的效應分子如何精確靶向抑制復制機器的核心元件—病毒RNA聚合酶進而發(fā)揮藥效活性，提出了合理的機制解釋，這為深入研究新型冠狀病毒復制的分子機理奠定了重要的理論基礎，并為開發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑。

《中國科學報》從上海科技大學獲悉，為了方便科技工作者、特別是藥物研發(fā)人員分析使用，該研究的分子結構坐標數據已經投遞至蛋白質結構數據庫（PDB）, 編號為 6M71。