大腦中錯放的RNA，會破壞神經元，讓人們無法控制行動，甚至出現亨廷頓舞蹈病。

美國麻省理工學院的神經科學家發現，亨廷頓舞蹈病患者神經元死亡的重要原因，可能是對線粒體非正常釋放的遺傳物質的免疫反應。線粒體是提供能量的細胞成分。

這項研究全面跟蹤了不同類型的腦細胞，如何應對導致亨廷頓舞蹈病的突變。研究人員測量了在疾病發展不同階段的不同細胞類型中，亨廷頓舞蹈病死亡患者的大腦樣本與正常人的RNA差異，以及經過不同程度基因突變改造的小鼠的RNA水平。

“線粒體釋放的這些RNA看上去就像病毒RNA，這引發了先天免疫，并可能導致細胞死亡。”該研究通訊作者、美國麻省理工學院大腦與認知科學系副教授Myriam Heiman說，“我們相信這是觸發炎癥信號通路的一部分。”
危害從發育開始

亨廷頓舞蹈病是一種染色體顯性遺傳所導致的腦部退化疾病，能無情地奪走受害者對運動和思想的控制能力。患者會出現顫搐等舞蹈癥狀，最終可能過早死亡。在全球范圍內，每10萬人中有3到10人受該疾病影響，目前沒有治療方法。

該疾病是以美國內科醫生喬治·亨廷頓的名字命名的，他在1872年描述了這種疾病。100多年來，科學家一直在探索這種疾病。1993年，科學家發現引起亨廷頓舞蹈病的基因突變位于4號染色體短臂的頂端附近。但沒有人知道突變亨廷頓蛋白（mHTT）是如何破壞神經元的。

甚至亨廷頓舞蹈病是一種晚期表現的神經退行性疾病，但小鼠研究和癥狀前突變攜帶者的神經影像學研究均表明，亨廷頓舞蹈病可能會影響神經發育。

7月16日刊登于《科學》的這項研究指出，人類胎兒（妊娠13周）攜帶亨廷頓舞蹈病突變的組織，在發育皮質中顯示出明顯的異常，包括突變的亨廷頓蛋白和連接復合蛋白的定位錯誤、神經祖細胞極性和分化的缺陷、異常的纖毛發生以及有絲分裂和細胞周期進程的改變。

因此研究人員表示，亨廷頓舞蹈病對神經發育有影響，而不僅僅是一種退行性疾病。

但是，“由于突變蛋白的功能和引起疾病的相關機制仍然未知，因此無法利用傳統方法針對其病理功能篩選阻斷劑。”復旦大學醫學神經生物學國家重點實驗室研究員魯伯塤表示。

線粒體“事故”

為了geng好地探究亨廷頓舞蹈病的秘密，Heiman研究組采用了兩種不同的篩選技術，TRAP能用于小鼠模型，而單核RNA測序可用于小鼠和人。

結果令人驚訝的發現是，線粒體中的RNA被錯放在了被稱為刺突投射神經元（SPN）的腦細胞中，從而破壞了這些神經元，導致了致命的神經癥狀。研究人員觀察到，這些游離的RNA在細胞中看起來與從細胞核中提取的RNA不同，引發了有問題的免疫反應。

而且，他們不僅發現了線粒體RNA 的存在，而且還顯示了氧化磷酸化過程的基因表達缺失，氧化磷酸化過程是需要燃料的神經元產生能量的過程。

之前，小鼠實驗表明，這種氧化磷酸化的下調和線粒體RNA釋放的增加，都發生在亨廷頓舞蹈病的早期，在大多數其他基因表達差異顯現之前。

此外，研究人員還發現一種被稱為PKR的免疫系統蛋白表達增加，該蛋白被證明是釋放線粒體RNA的傳感器。事實上，研究小組發現，PKR不僅在神經元中升高，而且被激活并與線粒體RNA結合。

Heiman說，新發現似乎與一些臨床癥狀相一致。例如，亨廷頓舞蹈病會導致大腦紋狀體區域的損傷；在Aicardi-Goutières 綜合征中，由于先天免疫反應失調，同樣的大腦區域可能會受損；患有硫胺素缺乏癥的兒童會出現線粒體功能障礙，研究表明其小鼠模型也表現出PKR激活。

“該論文最大的亮點是組學部分，應該是第一篇用單細胞（單核）測序以及TRAP（測量正在被翻譯的mRNA）的組學研究。”

對臨床可能有借鑒

Heiman表示，他們還發現了基因表達上的重大差異，包括與重要神經功能有關的差異，如突觸回路連接和生物鐘功能。

此外，該團隊發現神經元中這些基因轉錄改變的主要調節因子可能是視黃酸受體b轉錄因子。“這可能是一個對臨床有用的發現，因為有藥物可以激活Rarb。”Heiman告訴《中國科學報》，“如果能夠抑制轉錄失調，我們就能夠改變疾病的結果。但這是一個需要驗證的重要假設。”

另一方面，研究人員在人腦樣本神經元中看到的許多基因表達差異，與他們在小鼠神經元中看到的變化非常吻合，這進一步保證了小鼠模型對研究這種疾病有用。這個問題一直困擾著這個領域，因為小鼠通常不會像人那樣出現那么多的神經元死亡。

“我們看到的是，實際上小鼠模型很好地再現了發生在人類亨廷頓舞蹈病期神經元的基因表達變化。但其他一些非神經元的細胞類型在人類疾病和小鼠模型之間并沒有表現出那么多的保守性，我們相信這些信息將有助于其他研究者開展未來研究。”Heiman說。

實際上，除了小鼠模型，豬也在為該領域研究“出力”。2018年，研究人員首次利用基因編輯技術CRISPR-Cas9和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬，能精準地模擬出人類神經退行性疾病。

此外，2019年魯伯塤團隊開創性地提出基于自噬小體綁定化合物的藥物研發原創概念，并巧妙地通過基于化合物芯片和前沿光學方法的篩選，發現了特異性降低亨廷頓舞蹈病致病蛋白的小分子化合物，有望為臨床治療帶來新曙光。